In einer abgelegenen Wüstenregion erwecken die Vampirfürsten den Urvater ihrer Spezies zu neuem Leben: das grausige Monster Dracula. Der furchterregende Vampir trägt jetzt den Namen Drake, und er hat inzwischen sein Immunsystem in den Griff bekommen – jetzt erträgt er auch das Tageslicht.
Was die Sache für Blade nicht leichter macht: Die Vampirfürsten lancieren eine Verleumdungskampagne, stellen ihn als mörderische Bestie dar und hetzen ihm das FBI auf den Hals.
Nachdem Blade und sein Mentor Whistler ein explosives Showdown mit dem Team des FBI-Agenten Cumberland knapp überstanden haben, ist dem Daywalker klar, dass er Hilfe braucht. Eher widerwillig verbündet er sich mit den Nightstalkers, einer Gruppe menschlicher Vampirjäger, angeführt von Whistlers schöner Tochter Abigail und dem Sprüche klopfenden Hannibal King.
Während Sommerfield, die blinde Wissenschaftlerin des Teams, nach einer endgültigen Lösung des Vampirproblems forscht, kämpfen die Nightstalkers unerbittlich gegen Draculas Untote unter der Führung der mächtigen Vampirin Danica Talos und ihrer langzähnigen Schergen Asher und Grimwood. Doch schließlich muss Blade höchstpersönlich dem gewaltigsten Vampir aller Zeiten gegenübertreten, denn diesmal steht nicht nur sein eigenes Schicksal auf dem Spiel, sondern das der gesamten Menschheit.
